Mekkaniżmu ta 'proċess ta' apoptożi

Il-proċess ta 'apoptożi jista' jinqasam bejn wieħed u ieħor fl-istadji li ġejjin:

Jirċievi sinjal ta' apoptożi → interazzjoni bejn molekuli li jirregolaw l-apoptożi → attivazzjoni ta' enzima proteolitika (Caspase) → dħul fi proċess ta' reazzjoni kontinwu

Fażi tal-bidu

Il-bidu tal-apoptożi huwa l-ftuħ jew l-għeluq ta 'serje ta' swiċċijiet ta 'kontroll fiċ-ċellula wara li ċ-ċellula tħoss l-istimolu tas-sinjal korrispondenti. Fatturi esterni differenti jibdew apoptożi b'modi differenti, li jirriżultaw fi trasduzzjoni tas-sinjali differenti. B'mod oġġettiv, il-fehim tas-sistema ta 'trażmissjoni tas-sinjal fil-proċess tal-apoptosi taċ-ċelluli għadu mhux komplut. Il-mogħdijiet aktar ċari huma:

1) Mogħdija tar-riċettur tal-membrana tal-apoptożi taċ-ċelluli: fatturi esterni varji huma inizjaturi tal-apoptożi taċ-ċelluli. Jistgħu jittrasmettu sinjali ta 'apoptożi permezz ta' sistemi differenti ta 'transduzzjoni tas-sinjali u jikkawżaw apoptożi taċ-ċelluli. Ejja nieħdu Fas FasL bħala eżempju:

Fas hija proteina transmembrana, li tappartjeni għas-superfamilja tar-riċetturi tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur. Jista 'jibda t-transduction tas-sinjal tal-apoptożi u jikkawża apoptożi taċ-ċelluli billi jorbot ma' FasL. L-attivazzjoni tagħha tinkludi serje ta 'passi: l-ewwel, il-ligand jinduċi t-trimerizzazzjoni tar-riċettur, u mbagħad jifforma kumpless li jinduċi l-apoptożi fuq il-membrana taċ-ċellula, li jinkludi l-proteina FADD relatata mal-Fas mad-dominju tal-mewt. Fas, magħruf ukoll bħala CD95, huwa molekula riċettur komposta minn 325 aċidu amminiku. Ladarba Fas jorbot mal-ligand FasL, jista 'jibda t-trasduzzjoni tas-sinjal letali permezz ta' molekuli Fas, li eventwalment jikkawża serje ta 'bidliet karatteristiċi fiċ-ċelloli u l-mewt taċ-ċelluli. Bħala molekula ta 'riċettur espressa b'mod universali, Fas jista' jidher fuq il-wiċċ ta 'ħafna tipi ta' ċelloli, iżda l-espressjoni ta 'FasL għandha l-karatteristiċi tagħha stess. Normalment jidher biss fiċ-ċelloli T attivati ​​u ċelloli NK. Għalhekk, ċelluli immuni qattiel attivati ​​jistgħu joqtlu bl-aktar mod effettiv iċ-ċelloli fil-mira permezz tal-apoptożi. Is-segment intraċellulari tal-molekula Fas għandu dominju speċjali tal-mewt (DD). Wara l-kombinazzjoni tal-Fas trimeriku u l-FasL, id-dominji tal-mewt tat-tliet molekuli Fas huma miġbura, jattiraw proteina FADD oħra bl-istess dominju tal-mewt fiċ-ċitoplasma. FADD huwa connexin fit-traskrizzjoni tas-sinjal tal-mewt, li jikkonsisti f'żewġ partijiet: it-terminal C (dominju DD) u t-terminal N (DED). Id-dominju DD huwa responsabbli għall-irbit mad-dominju DD fuq is-segment intraċellulari tal-molekula Fas. Il-proteina mbagħad tgħaqqad komponent sussegwenti ieħor mad-DED mad-DED, li tikkawża li d-DED tas-segment N jinkrokola immedjatament maż-żimoġenu caspase 8 inattiv, polimerizza l-molekuli multipli ta 'caspase 8. Il-molekula ta 'caspase 8 imbagħad tiġi kkonvertita minn zymogen ta' katina waħda għal proteina attiva ta 'katina doppja, li tikkawża reazzjoni ta' kaskata sussegwenti, jiġifieri caspases, L-aħħar huwa attivat bħala zymogen, li jikkawża r-reazzjoni ta 'kaskata li ġejja. Isseħħ apoptosi. Għalhekk, il-mogħdija ta 'apoptożi indotta minn TNF hija simili għal dan

2) Mogħdijiet bijokimiċi ta 'rilaxx taċ-ċitokromu Ċ u attivazzjoni ta' Caspases

Il-mitokondrija huma ċ-ċentru tal-kontroll tal-attivitajiet tal-ħajja taċ-ċelluli. Huma mhux biss iċ-ċentru tal-katina respiratorja taċ-ċelluli u l-fosforilazzjoni ossidattiva, iżda wkoll iċ-ċentru tar-regolamentazzjoni tal-apoptosi taċ-ċelluli. Ir-riżultati wrew li r-rilaxx taċ-ċitokromu Ċ mill-mitokondrija kien il-pass ewlieni tal-apoptożi. Iċ-ċitokromu Ċ rilaxxat fiċ-ċitoplasma jista' jingħaqad mal-fattur 1 relatat mal-apoptożi (Apaf-1) fil-preżenza ta' dATP biex jifforma polimeru, u jippromwovi l-caspase-9 biex jgħaqqad magħha biex jiffurmaw korpi apoptotiċi. Caspase-9 huwa attivat, u caspase attivat-9 jista' jattiva caspases oħra, bħal caspase-3, biex jinduċi apoptożi. Barra minn hekk, il-mitokondrija jirrilaxxa wkoll fatturi li jinduċu l-apoptożi, bħal AIF, li jipparteċipaw fl-attivazzjoni ta 'caspase. Jista 'jidher li l-komponenti rilevanti ta' korpi apoptotiċi jeżistu f'partijiet differenti ta 'ċelloli normali. Fatturi li jippromwovu l-apoptożi jistgħu jinduċu r-rilaxx taċ-ċitokromu Ċ u l-formazzjoni ta 'korpi apoptotiċi. Ovvjament, ir-regolamentazzjoni tar-rilaxx taċ-ċitokromu Ċ mill-mitokondrija hija kwistjoni ewlenija fl-istudju tal-mekkaniżmu molekulari tal-apoptożi. Ħafna mill-fatturi li jistimulaw l-apoptożi jattivaw il-mogħdija tal-apoptożi permezz tal-mitokondrija. Huwa maħsub li ċ-ċitokromu Ċ huwa wkoll rilaxxat mill-mitokondrija permezz ta 'apoptożi medjata mir-riċettur. Pereżempju, fiċ-ċelloli li jirrispondu għal Fas, ċellula tat-tip 1 (tip 1) fiha biżżejjed caspase 8, li tista 'tiġi attivata mir-riċettur tal-mewt biex tikkawża apoptożi. L-espressjoni żejda ta' Bcl-2 f'dawn iċ-ċelloli ma tinibixxix l-apoptosi indotta minn Fas. F'tip ieħor ta' ċelluli (tip2 2), bħall-epatoċiti, l-attivazzjoni ta' caspase 8 medjata mir-riċettur Fas ma tistax tilħaq livell għoli ħafna. Għalhekk, is-sinjal apoptotiku f'tali ċelluli jeħtieġ li jiġi amplifikat mill-mogħdija mitokondrijali apoptotika, u Bid, proteina tal-familja Bcl-2 li fiha biss id-dominju BH3, hija l-messaġġier li jittrasmetti s-sinjal apoptotiku mill-enzima taċ-ċistoliżi 8 għall-mitokondrija. .