Cudetaxestat (BLD-0409) CAS Nru:1782070-21-6 droga promettenti li toffri potenzjal sinifikanti fil-ġlieda kontra l-IPF
Ħalli messaġġ
Cudetaxestat (BLD-0409) hija molekula żgħira orali li timmira l-awtotaxin ta' l-enżima (ATX) b'inibizzjoni mhux kompetittiva. ATX hija enzima mnixxija li tipproduċi ħafna mill-aċidu lisofosfatidiku (LPA). Żieda fl-attività ATX u produzzjoni eċċessiva ta 'LPA jikkawżaw fenomeni patofiżjoloġiċi avversi multipli inkluż l-attivazzjoni tal-myofibroblast. Myofibroblasts attivati inixxu proteini tal-matriċi extraċellulari li jaggregaw f'leżjonijiet fibrotiċi. Fi studji prekliniċi, cudetaxestat wera attività diretta anti-fibrotika u karatteristiċi bijokimiċi differenti.
Cudetaxestat la kien substrat u lanqas inibitur ta' P-gp f'konċentrazzjonijiet fiżjoloġikament rilevanti. L-ebda bidla sinifikanti fil-konċentrazzjoni ta' nintedanib fil-plażma ma ġiet osservata meta cudetaxestat ingħata flimkien fil-firien.
Cudetaxestat huwa inibitur dgħajjef tal-P-gp meta jintuża jew quinidine jew nintedanib bħala substrat.
Introduzzjoni: Cudetaxestat huwa inibitur differenzjat, mhux kompetittiv ta 'molekula żgħira ta' awtotaxin li qed jiġi żviluppat bħala trattament orali ta 'kuljum għal fibrożi pulmonari idjopatika (IPF), sklerożi sistemika-mard tal-pulmun interstizjali (SSc-ILD) u mard fibrotiku ieħor.
Metodi: Inizjalment twettqu batterija ta' analiżi bijokimiċi prekliniċi in vitro u ex vivo, flimkien ma' studji farmakokinetiċi (PK) u farmakoloġija (mudell ta' bleomycin tal-ġrieden), biex tiġi vvalutata l-qawwa u l-attività ta' cudetaxestat. Erba' studji ta' Fażi 1 b'voluntiera b'saħħithom (N=216) imbagħad tlestew biex jevalwaw is-sigurtà/tollerabilità flimkien ma' attività PK u farmakodinamika (PD). Dawn jinkludu studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo SAD/MAD [NCT04146805]; studju relattiv tal-bijodisponibilità [NCT04814472]; studju dwar l-interazzjoni tas-sottostrat CYP [NCT04814498]; u interazzjoni mediċina-droga (DDI) b'terapiji approvati standard ta' kura (SOC) (nintedanib jew pirfenidone) għal IPF [NCT04939467]. Riżultati: Cudetaxestat żamm il-qawwa kontra l-mira tiegħu in vitro irrispettivament mill-konċentrazzjoni tas-sottostrat. Hija wriet attività sinifikanti kontra l-fibrotika f'diversi mudelli prekliniċi in vivo. Il-livelli ta' LPA fil-plażma (C18:2) ġew imkejla fl-istudju SAD/MAD u ż-żieda fid-dożi rriżultat fi tnaqqis aktar sostnut ta' LPA tul l-intervalli tad-dożaġġ ta' 24-siegħa. Meta ngħatat doża flimkien ma' nintedanib jew pirfenidone, l-espożizzjoni totali għal kull waħda minn dawn it-terapewtiċi SOC ma nbidlitx b'mod sinifikanti. Ma kien hemm l-ebda avveniment avvers serji (SAE) relatati mal-mediċina fl-ebda waħda mill-erba' provi umani ta' Fażi 1.
Konklużjoni: Cudetaxestat huwa inibitur tal-awtotaxin potenzjali tal-ewwel fil-klassi, mhux kompetittiv (allosteriku) b'attività antifibrotika preklinika robusta u korrelazzjonijiet PK/PD tajbin fi provi kliniċi tal-Fażi 1. Dan il-korp ta' dejta jipprovdi raġunament tad-doża għall-iżvilupp kliniku ta' Fażi 2 ta' cudetaxestat f'IPF b'SOC jew mingħajru.
